Boala Fabry: care sunt simptomele acestei boli genetice rare?

Boala Fabry aparține unui grup de boli foarte rare, incidența sa fiind mai mică de 5 pacienți la 10 000 de locuitori.

Aceste boli sunt denumite "boli orfane".

Deoarece doar un procent foarte mic din populație suferă de ele, nu există nicio presiune asupra companiilor farmaceutice pentru a sprijini cercetarea și dezvoltarea de medicamente pentru aceste boli rare.

Acesta este și cazul bolii Fabry. Cunoaștem cauza acestei boli, dar până în prezent nu există decât o terapie simptomatică sau de substituție.

Boala Fabry este legată de cromozomul X. Femeile au doi cromozomi X în genom, iar bărbații unul X și unul Y.

În această boală congenitală, există o afectare multiorganică mare.

Acestea sunt cauzate de un defect metabolic în descompunerea glicozipidelor, care sunt stocate în cantități crescute în lizozomii celulelor (organite care conțin enzime) peste tot în organism.

Organele sistemului cardiovascular și rinichii sunt cele mai afectate.

Glicozifingolipidele sunt, în termeni simpli, compuși ai lipidelor cu o componentă glucidică. Acestea sunt derivați ai ceramidei.

Acești compuși chimici au diverse funcții importante în organism. Una dintre acestea este, de exemplu, o funcție structurală în membranele celulare, care sunt mai stabile și mai rezistente datorită glicozfingolipidelor.

Ele se găsesc în principal în creier sub formă de cerebroside și gangliozide, dar și în unele alte organe, cum ar fi ficatul, splina, rinichii, vasele de sânge și altele.

Incidența bolii Fabry este de aproximativ 1 la 40.000 de cazuri. Cu toate acestea, acest număr poate fi o subestimare. Este o boală rară și diagnosticarea ei nu este suficientă. Uneori este diagnosticată doar după moartea pacientului.

Boala afectează toate rasele și grupurile etnice. Bărbații sunt afectați mai grav decât femeile. De asemenea, bărbații sunt diagnosticați mai devreme și bărbații nu trăiesc cu boala la fel de mult ca femeile.

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1898. Doi dermatologi germani, William Anderson și Johannes Fabry, au observat în mod independent modificări cutanate la pacienții lor. Ei le-au numit angiokeratoame. Prin urmare, boala este numită și boala Fabry-Andersen în literatura mai veche.

Alți oameni de știință și medici eminenți s-au ocupat, de asemenea, de această boală. De exemplu, Brady, în secolul al XIX-lea, a explicat cauza depunerii crescute de glicozipide pe baza unui defect al enzimei alfa-galactosidază. Kornreich și colegii săi au descifrat codul genetic al acestei enzime, ceea ce a permis prepararea ei în laborator.

O boală genetică asociată cu cromozomul sexual X înseamnă că o genă de pe brațul lung al cromozomului sexual X a suferit o mutație.

Acest cromozom sexual codifică, printre altele, proteine pentru producerea unei enzime lizozomiale numită alfa-galactosidază.

La bărbați, boala este mai severă și aceștia tind să fie afectați de forma completă. Acest lucru se datorează faptului că au un singur cromozom X și acesta este afectat de o mutație. Ei transmit acest cromozom X mutant la următoarea generație, la toate fiicele lor.

Cromozomul Y sănătos este transmis fiului. Fiii nu moștenesc niciodată boala de la tatăl lor.

Fiicele, pe de altă parte, vor moșteni cromozomul X mutant al tatălui lor și cromozomul X sănătos al mamei lor.

O femeie cu doi cromozomi X poate fi, de asemenea, purtătoare, dacă urmașii ei moștenesc un cromozom X afectat de mutație. Statistic, o jumătate din urmași vor primi gena sănătoasă și cealaltă jumătate gena mutantă. În viața reală, totul depinde de șansă.

Există aproximativ 200 de mutații cunoscute ale acestei gene care duc la boala Fabry.

Atunci când alfa-galactozidaza este deficitară, glicozipidele se acumulează în lizozomi (de unde și denumirea de "boală lizozomală"). Excesul său dăunează structurii și funcției organelor corpului.

Pe lângă disfuncția lizozomală, stresul oxidativ și perturbările canalelor celulare de calciu și potasiu contribuie, de asemenea, la deteriorare, provocând o dereglare între absorbția și producția de nutrienți.

Ca urmare, metabolismul energetic al celulei este perturbat, provocând moartea acesteia.

Deteriorarea vaselor de sânge determină afectarea aprovizionării cu nutrienți și oxigen a țesuturilor. Țesuturile devin fibrotice. Aceasta înseamnă că organele funcționale devin mase fibroase, întărite și fără valoare.

Simptomele bolii Fabry depind de varianta și de funcția reziduală a enzimei alfa-galactosidază. Tabloul clinic este, prin urmare, foarte variabil. Nu toți pacienții au aceeași evoluție a bolii.

Uneori, pot fi prezente doar unele dintre simptome. Exemple sunt femeile cu debut mai târziu și forme mai ușoare ale bolii.

Există mai multe forme ale bolii Fabry.

Forma clasică, cu un tablou clinic complet dezvoltat, afectează cel mai adesea bărbații. Variantele atipice sunt subtipuri în care boala poate afecta în mod predominant un singur sistem de organe, de exemplu subtipul renal sau varianta cardiacă.

Forma clasică a bolii Fabry

Această formă se dezvoltă atunci când activitatea enzimei alfa-galactosidază este mai mică de 1% din normal.

Simptome neurologice

Primele simptome apar încă din copilărie. Copiii suferă de așa-numita acroparezie. Aceasta este o senzație neplăcută de furnicături, arsuri, senzație dureroasă pe marginile mâinilor și picioarelor, în special la nivelul degetelor.

Cauza acestor senzații ciudate este afectarea fibrelor nervoase periferice subțiri. Pacienții le pot resimți în fiecare zi și pe tot parcursul zilei. Acestea se agravează în medii cu temperatură crescută, în timpul febrei, în timpul exercițiilor fizice sau în situații stresante sau solicitante din punct de vedere emoțional.

Implicarea vaselor de sânge crește riscul de formare a cheagurilor cu embolizare ulterioară la nivelul creierului. Pacientul suferă de dureri de cap frecvente și amețeli.

Există, de asemenea, un risc crescut de accident vascular cerebral brusc, atunci când un cheag oclude un vas de sânge din creier. Acest lucru duce la un aport insuficient de sânge, adică ischemie. Acesta este unul dintre riscurile care pun în pericol viața pacientului în cazul bolii Fabry.

Afectarea rinichilor

Una dintre cele mai grave daune este pierderea funcției renale - nefropatia.

Încă de la vârsta de 20 de ani, semnele de laborator ale afecțiunilor sunt prezente în sânge și urină. Acestea încep ca microalbuminurie, adică prezența celor mai mici molecule de proteine în urină.

Pe măsură ce afecțiunea progresează, rinichii încep să "arunce" particule mai mari de proteine în urină și apare proteinuria. În cazul unei funcții renale normale, proteinele nu sunt prezente în urină, deoarece rinichii le păstrează pentru nevoile organismului.

Această tulburare se agravează odată cu vârsta. Glicozipidele se acumulează treptat peste tot în rinichi, în celulele renale, în tubulii renali, în vasele de sânge și în mușchii netezi.

Aceste modificări sunt, din păcate, ireversibile. Apare glomeruloscleroza segmentară, adică pierderea treptată și fibroza celei mai importante unități renale, glomerulul. Substanțele reziduale azotate, în special ureea, se acumulează în sânge.

Stadiul final al bolii este insuficiența renală. În acest stadiu, apar și scleroza și atrofia tubilor renali.

Pacienții aflați în acest stadiu trebuie să fie hemodializați și pregătiți pentru eventuala nevoie de un transplant de rinichi. Aceasta apare între 40 și 50 de ani.

Afectarea căilor respiratorii

Acumularea de glicozipide în plămâni și bronhii provoacă o boală obstructivă. Aceasta se manifestă prin dificultăți de respirație în repaus și în timpul activității, respirație șuierătoare la respirație, tuse cronică și bronșite frecvente.

Afectarea cardiovasculară

Afectarea vaselor de sânge și a inimii este cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu boala Fabry. Glicozipidele se depun în celulele care alcătuiesc mucoasa interioară (endoteliul) a inimii.

Aceste modificări la nivelul inimii cauzează o afectare a fluxului sanguin către mușchiul cardiac propriu-zis. Pacienții acuză dureri în spatele sternului (angină pectorală) la efort, au dificultăți de respirație și sunt expuși riscului de afectare ischemică a inimii cu infarct miocardic și deces ulterior.

Remodelarea mușchiului cardiac duce la așa-numita cardiomiopatie hipertrofică, în care ventriculul stâng, în special, este îngroșat și mărit. Acest mușchi îngroșat are cerințe nutriționale mai mari și, prin urmare, este mai predispus la ischemie.

În plus, acest mușchi se fibrozează, pierzând astfel capacitatea inimii de a pompa eficient.

Sunt afectate și valvele cardiace, ale căror leziuni provoacă regurgitarea sau prolapsul valvei mitrale sau tricuspide.

Aritmiile sau tulburările de ritm cardiac sunt un simptom comun al bolii Fabry la persoanele tinere și active de 20 de ani. Acestea prezintă un risc ridicat de moarte subită inexplicabilă la o persoană tânără.

Până la o cincime dintre acești pacienți au un stimulator cardiac implantat în timpul vieții.

Simptomele cutanate

Cele mai izbitoare simptome ale bolii Fabry sunt numeroasele excrescențe cutanate numite angiokeratoame. Acestea sunt formațiuni asemănătoare negilor.

Acestea se găsesc cel mai frecvent în zona dintre buric și genunchi, pe coapse, în zona inghinală și pe fese. Unele sunt vizibile și în gură.

Angiectaziile sunt puncte mici, de culoare roșu-violet, care s-au format prin mărirea unui mic vas de sânge din piele al cărui perete vascular a slăbit. Numărul lor crește odată cu vârsta.

Pacienții cu boala Fabry au dificultăți de transpirație. Acest simptom se numește hipohidroză sau anhidroză. Celulele glandelor sudoripare din piele și sistemul nervos autonom care controlează secreția din aceste glande sunt afectate.

Deoarece pacientul nu își poate regla temperatura corpului, suferă de intoleranță la căldură sau la frig.

Simptome gastrointestinale

Tulburările digestive apar la pacienți la o vârstă fragedă. Acestea sunt cauzate de depunerea crescută de glicozipide în ganglionii autonomi ai intestinului și în vasele abdominale.

Pacienții suferă de diaree frecventă și dureri abdominale, care apar atunci când există o activitate intestinală crescută, adică mai ales după mese. Alte simptome includ balonare, greață și vărsături. Prin urmare, pacienții suferă de inapetență și pierd semnificativ în greutate.

Simptome oculare

Boala Fabry afectează în mod semnificativ ochii și vederea individului. Tipică este afectarea corneei ochiului, numită cornee verticilată.

Aceasta se caracterizează prin formațiuni în formă de spirală pe cornee care sunt vizibile atunci când sunt examinate cu o lampă cu fantă de către un oftalmolog.

În plus, toți pacienții sunt afectați de opacitate corneană.

Afectarea vasculară a ochiului, în special a vaselor de sânge care hrănesc retina, poate cauza scăderea acuității vizuale și chiar orbirea.

Cataracta Fabry este denumirea unei cataracte subcapsulare. Cristalinul este înfundat cu granule provenite din excesul de lipide.

Simptomele auditive

Bătăile, fluierăturile, bâzâiturile, bâzâiturile și alte sunete neplăcute auzite în urechi fără niciun stimulent din jur se numesc tinitus. Este primul semn de afectare a auzului.

Afectarea urechii interne și a vaselor de sânge ale acesteia progresează până la surzenie completă. Pe lângă organul auzului, urechea internă găzduiește și organul echilibrului, care menține stabilitatea corpului.

Atunci când este deteriorată, pacienții suferă de amețeli și tulburări de mers, fiind adesea incapabili să își mențină echilibrul.

Alte simptome

Depunerea de glicozipide în pereții vaselor limfatice și a ganglionilor limfatici determină o afectare a drenajului limfatic. Ca urmare, apar umflături, în special la nivelul membrelor inferioare. Acestea pot apărea și în alte părți ale corpului, de obicei în mod asimetric.

Priapismul este termenul pentru o erecție dureroasă care este prezentă fără excitare sexuală sau care durează mai mult de 4 ore după actul sexual.

Un simptom semnificativ care afectează calitatea vieții a aproape tuturor pacienților este afectarea bunăstării psihologice, depresia, tulburările de anxietate și chiar tendințele suicidare.

În cazul în care pacienții au cel puțin o anumită activitate a enzimei α-galactosidază, este posibil ca tabloul clinic al bolii lor să nu fie pe deplin dezvoltat. Astfel de forme se numesc atipice.

Boala afectează predominant un organ, de exemplu inima, rinichii, ochii etc. Primele manifestări apar mai târziu decât în forma clasică, de obicei după vârsta de 40 de ani.

Boala Fabry este adesea diagnosticată în stadii avansate, când sistemele majore de organe, inima și creierul, sunt deja afectate ireversibil.

Efectuarea unui diagnostic atât de rar este o provocare, dar trebuie să se țină cont de aceasta în timpul diagnosticării.

Un examen fizic amănunțit și o anamneză completă a pacientului, cu accent pe istoricul familial, sunt esențiale. Se ridică un deget precaut dacă pacientul raportează decese inexplicabile ale membrilor mai tineri ai familiei din cauza unor evenimente ischemice, atacuri de cord, probleme renale sau respiratorii etc.

Examinarea trebuie să se concentreze pe aceste semne și simptome:

• angiokeratoame pe piele
• Angiectazii
• mâini uscate, intoleranță la căldură
• vedere încețoșată, încețoșată, dioptrii ridicate
• tulburări de ritm cardiac
• mărirea de volum a inimii la examenul ECHO
• valve necontractile sau erodate
• niveluri crescute ale creatininei din sânge peste normal
• proteine totale crescute, sodiu, prezența glicozipidelor la recoltarea urinei de 24 de ore
• imagistică prin rezonanță magnetică a creierului
• angiografie a vaselor cerebrale
• examinarea plămânilor și a sputei (expectorație tușită)
• gastrofibroscopie
• examen ORL și audiometrie
• hemograma și biochimia sângelui
• examenul sedimentelor urinare
• consiliere psihologică sau psihiatrică

biopsii de organe

Aceasta presupune prelevarea unei probe de țesut care este apoi examinată la microscop, numită examen histologic.

În cazul bolii Fabry, probele sunt prelevate în principal din piele, rinichi, stomac, inimă sau plămâni.

Se determină cantitatea de depozite acumulate de glicozipide în celule.

Examinarea activității enzimatice

Se examinează activitatea enzimei alfa-galactosidază A, care este inactivă în boala Fabry.

Aceasta este detectată din plasmă și din celulele sanguine.

Cel mai modern test enzimatic este metoda fluorimetrică.

Genetică

Testele genetice au ca scop detectarea mutațiilor în gena Xq 22.

Este important ca, atunci când o persoană este diagnosticată pentru prima dată, să se efectueze teste genetice și pe alți membri ai familiei. Acest lucru va accelera foarte mult diagnosticul și tratamentul.

De asemenea, este posibil să se caute mutația genetică înainte de nașterea urmașului. Acest lucru se numește diagnostic prenatal.

ADN-ul este testat din vilozitățile corionice. Acestea sunt părțile placentei care plutesc liber în lichidul amniotic și conțin informațiile genetice ale copilului. Amniocenteza, colectarea lichidului amniotic, se efectuează la 14 săptămâni de sarcină și numai la băieți.

Tipul clasic al bolii Fabry începe să se manifeste la băieți destul de devreme în copilărie. Vârsta medie a pacienților cu primele dificultăți este între 3 și 10 ani.

Aceștia încep de obicei cu acropareze ale mâinilor și picioarelor. De asemenea, aceștia dezvoltă o scădere a transpirației, intoleranță la căldură, febre frecvente și severe, creșteri ale pielii și tulburări de vedere.

Implicarea rinichilor tinde să fie severă. Implicarea rinichilor începe încă de la vârsta de 20-30 de ani.

În jurul vârstei de 40 de ani, pacienții dezvoltă probleme cardiace și probleme neurologice.

La această vârstă, pacienții sunt deja la hemodializă din cauza insuficienței renale.

Cea mai frecventă cauză de deces este infarctul miocardic, urmat de insuficiența cardiacă și accidentul vascular cerebral ischemic brusc.

Datorită tratamentului simptomatic și a metodelor moderne de diagnosticare sau a analizelor genetice, pacienții trăiesc acum până la o vârstă mai înaintată.

Durata medie de supraviețuire pentru bărbați este de 50-60 de ani. Femeile afectate trăiesc până la o vârstă mai înaintată, de 60-70 de ani, datorită unei invalidități mai ușoare.